Virus Ebola

Le virus Ebola appartient à la famille des filovirus, qui regroupe des virus à l'apparence filamenteuse caractéristique. Des chauves-souris frugivores de la famille des ptéropodidés constituent vraisemblablement le réservoir naturel du virus, mais d'autres mammifères peuvent être infectés. Chez l'homme et les autres primates, il provoque la maladie à virus Ebola, et a causé plusieurs épidémies. Cette maladie, pour laquelle il n'existe pas de traitement homologué, a un taux de létalité pouvant atteindre 90 % chez l'humain.

Particulièrement dangereux, ce virus ne doit être manipulé qu'au sein de laboratoires P4 (ou BSL-4), conçus pour prévenir les risques de contamination par accident ou à la suite d'actes de malveillance (bioterrorisme).

 

 Histoire
Le virus Ebola a été nommé ainsi en référence à une rivière passant près de la ville de Yambuku, dans le nord du Zaïre (aujourd'hui République démocratique du Congo). C'est à l'hôpital de cette localité que le premier cas de fièvre hémorragique Ebola fut identifié, en septembre 1976 par le médecin belge Peter Piot de l'Institut de médecine tropicale d'Anvers2,3, annonçant une première épidémie qui allait alors toucher 318 personnes et en tuer 280.

Le virus

Taxinomie

Le virus Ebola appartient au genre Ebolavirus de la famille des filovirus, à laquelle appartient également le virus Marburg.
On connaît cinq virus distincts^4,6, que l'ICTV rattache chacun à l'une des cinq espèces du genre Ebolavirus. Cependant, la taxinomie des filovirus est récente et continue d'évoluer au gré des avancées phylogénétiques, d'où une relative confusion entre les différentes dénominations retenues selon les auteurs⁷. Un usage bien ancré dans les laboratoires fait du virus Ebola une désignation synonyme du genre Ebolavirus décliné en cinq sous-types de virus^8,9, tandis que la nomenclature adoptée par l'ICTV, faisant du virus Ebola le virus de l'espèce type du genre Ebolavirus, n'a pas encore été ratifiée.
Le nom des espèces virales validé par l'ICTV a sensiblement évolué depuis l'identification de ces virus^{10,11,12,13,14,15}. On distingue :

• le virus Ebola proprement dit (EBOV), de l'espèce ebolavirus Zaïre (autrefois ZEBOV), ou sous-type Ebola Zaïre, identifié pour la première fois en 1976 au Zaïre¹⁶ (aujourd'hui République démocratique du Congo) — c'est le plus virulent des cinq virus, à l'origine de l'épidémie de 2014 en Afrique de l'Ouest¹⁷ ;
• le virus Soudan (SUDV), de l'espèce ebolavirus Soudan (autrefois SEBOV), ou sous-type Ebola Soudan, endémique au Soudan du Sud et en Ouganda ;
• le virus Reston (RESTV), de l'espèce ebolavirus Reston (autrefois REBOV), ou sous-type Ebola Reston, identifié en 1983 dans la région de Reston, aux États-Unis ;
• le virus Forêt de Taï (TAFV), de l'espèce ebolavirus Forêt de Taï, autrefois ebolavirus Côte d'Ivoire (CIEBOV), ou sous-type Ebola Forêt de Taï (ou encore Ebola Côte d'Ivoire), identifié en 1994 dans le parc national de Taï, en Côte d'Ivoire, aux confins de la Guinée et du Libéria ;
• le virus Bundibugyo (BDBV), de l'espèce ebolavirus Bundibugyo (autrefois BEBOV), ou sous-type Ebola Bundibugyo, identifié en 2008 dans la région de Bundibugyo, en Ouganda.

La nature pathogène des différents filovirus, qu'il s'agisse du genre Ebolavirus ou du genre Marburgvirus, est très semblable dans la mesure où ces virus ont tous été associés à des flambées de fièvres hémorragiques chez l'homme et les autres primates avec des symptômes identiques. Ils diffèrent en revanche du point de vue génétique, avec une séquence nucléotidique pouvant varier de 30 à 40 % d'une souche à l'autre, ce qui se traduit par une sévérité très différente entre les pathologies induites chez l'homme par ces différents virus — la létalité peut ainsi être nulle chez les humains pour le virus Reston, mais approcher 90 % pour le virus Ebola — bien que des facteurs environnementaux puissent également expliquer ces différences.
Le virus Reston a été isolé en 1989 chez des macaques crabiers aux Philippines. Présent également en Chine, il est moins pathogène chez les primates non humains et l'on pensait qu'il n'affectait pas les humains jusqu'à ce qu'on identifie une transmission du porc à l'homme en 2009.
Le virus Bundibugyo, découvert en 2008, s’apparente davantage au virus Forêt de Taï⁴, mais est plus virulent que ce dernier.

    Arbre phylogénétique des filovirus⁴.

Foyers de fièvre hémorragique Ebola de 1979 à 2008 illustrant la distribution géographique des différentes espèces virales⁵ :
    - virus Ebola en rouge ;
    - virus Soudan en vert ;
    - virus Forêt de Taï en orange ;
    - virus Bundibugyo en bleu.

Structure et génome

Les filovirus sont, comme leur nom l'indique, des particules virales d'apparence filamenteuse. Ils appartiennent à l'ordre des Mononegavirales, comprenant les virus à ARN monocaténaire non segmenté à polarité négative. Initialement classés parmi les rhabdovirus, les filovirus forment aujourd'hui une famille distincte et seraient en réalité plus proches des paramyxovirus¹⁸, parmi lesquels on trouve notamment les virus des oreillons et de la rougeole.

Microscopie électronique en transmission d'un virus Ebola¹⁹.

Le virus Ebola peut être linéaire ou ramifié, long de 0,8 à 1 μm mais pouvant atteindre 14 μm²⁰ par concatémérisation (formation d'une particule longue par concaténation de particules plus courtes), avec un diamètre constant de 80 nm. Il possède une capside nucléaire hélicoïdale de 20 à 30 nm de diamètre constituée de nucléoprotéines NP et VP30, elle-même enveloppée d'une matrice hélicoïdale de 40 à 50 nm de diamètre constituée de protéines VP24 et VP40 et comprenant des stries transversales de 5 nm²¹. Cet ensemble est, à son tour, enveloppé d'une membrane lipidique dans laquelle sont fichées des glycoprotéines GP.

Réplication

Microscopie électronique en fausses couleurs de virus Ebola³⁰.

La fusion de l'enveloppe du virion avec la membrane plasmique de la cellule hôte a pour effet de libérer la capside nucléaire dans le cytoplasme de la cellule cible. L'ARN polymérase ARN-dépendante L dénude partiellement l'ARN génomique et le transcrit en ARN messager à polarité positive qui sont ensuite traduits en protéines. L'ARN polymérase L du virus Ebola se lie à un promoteur unique situé à l'extrémité 5' du génome viral. L'expression des gènes se déroule ensuite séquentiellement, avec une probabilité croissante de s'interrompre à mesure que la polymérase progresse le long du brin d'ARN génomique à transcrire : le premier gène à partir du promoteur est ainsi davantage exprimé que le dernier gène à l'extrémité 3'. L'ordre des gènes sur le génome viral offre ainsi un moyen simple, mais efficace de réguler leur transcription : la nucléoprotéine NP, codée par le premier gène, est produite en plus grande quantité que la polymérase L, codée par le dernier gène. La concentration de cette nucléoprotéine dans le cytosol de l'hôte détermine le moment où la polymérase L bascule de la transcription — production d'ARN messager à partir de l'ARN génomique — vers la réplication virale — production d'antigénomes d'ARN à polarité positive par réplication intégrale d'un ARN génomique original. Ces antigénomes sont à leur tour transcrits en génomes viraux d'ARN à polarité négative qui interagissent avec les protéines structurelles préalablement traduites à partir de l'ARN viral. Des particules virales s'auto-assemblent à partir des protéines et du matériel génétique nouvellement produits à proximité de la membrane cellulaire. Elles bourgeonnent hors de la cellule en se recouvrant d'une enveloppe virale issue de la membrane plasmique, où s'insèrent les glycoprotéines GP, ce qui libère de nouveaux virions prêts à infecter d'autres cellules³¹.

Expression de la glycoprotéine

La glycoprotéine GP joue un rôle déterminant dans la virulence du virus Ebola. Elle est normalement exprimée sous forme soluble sGP de 364 résidus d'acides aminés formant un homodimère de 110 kDa composé de deux chaînes polypeptidiques identiques parallèles maintenues ensemble par deux ponts disulfure au niveau des cystéines 53 et 30632. Le produit de la transcription du gène GP est en fait un peu plus long que la sGP fonctionnelle, laquelle résulte du clivage par une furine de la pré-sGP produite, en libérant une petite protéine non structurelle fortement O-glycosylée appelée Δ-peptide (ou peptide Δ).
Cependant, le gène GP des virus du genre Ebolavirus contient sept résidus d'adénine consécutifs formant vraisemblablement une structure en épingle à cheveux, ou tige-boucle, au niveau de laquelle la polymérase virale patine ou « bégaie » (on parle de polymerase stuttering) : dans environ un cas sur cinq, elle insère une adénine supplémentaire dans l'ARN messager, ce qui décale d'un nucléotide le cadre de lecture des codons par le ribosome. La protéine produite par cet ARNm modifié, la GP proprement dite, est donc différente de la sGP : ses 295 résidus N-terminaux sont identiques, mais les 312 résidus suivants, côté C-terminal, sont différents. Il s'ensuit une protéine plus longue, totalisant 676 résidus (un de plus pour le virus Reston), clivée par une furine au niveau d'une région basique pour former deux sous-unités, GP1 et GP2, maintenues ensemble par un pont disulfure entre la Cys53 sur GP1 et la Cys609 sur GP2. C'est cet hétérodimère qui s'assemble en trimère de 450 kDa à la surface de la membrane lipidique des virions et permet leur pénétration dans les cellules de l'hôte à infecter.
Le patinage de la polymérase L sur l'épingle à cheveux produit également une troisième glycoprotéine, appelée ssGP, dont le rôle n'est pas connu et dont on pense qu'elle est monomérique ; cela se produit par insertion de deux résidus d'adénine supplémentaires au niveau de la région en tige-boucle du gène GP du virus, ce qui décale cette fois de deux nucléotides le cadre de lecture de l'ARNm par le ribosome et conduit à une protéine de 298 résidus d'acides aminés.
L'expression de plusieurs glycoprotéines par chevauchement de gènes est une caractéristique permettant de distinguer, parmi les filovirus, les virus des genres Ebolavirus et Cuevavirus des virus du genre Marburgvirus, ces derniers ne produisant que la glycoprotéine GP.

Réservoirs

Le réservoir naturel du virus Ebola pourrait être des chauves-souris, notamment l'espèce de la roussette d'Égypte. Des anticorps d'ebolavirus Zaïre ont été détectés dans le sérum de trois espèces de chauves-souris frugivores tropicales : Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti et Myonycteris torquata36. Le virus n'a cependant jamais été détecté chez ces animaux. Si les chauves-souris frugivores de la famille des ptéropodidés constituent vraisemblablement le réservoir naturel du virus Ebola, on a trouvé des éléments génétiques de filovirus dans le génome de certains petits rongeurs, de chauves-souris insectivores, de musaraignes, de tenrecidés voire de marsupiaux, ce qui tendrait à prouver une interaction de plusieurs dizaines de millions d'années entre ces animaux et les filovirus.

Les chauves-souris seraient ainsi des porteurs sains et contribueraient significativement au réservoir naturel du virus Ebola. On pensait jusqu'à présent qu'elles contaminaient d'abord un autre animal avant que le virus n'atteigne les populations humaines, mais elles pourraient également contaminer les humains directement : selon l'IRD, dans certaines circonstances, des chauves-souris pourraient en effet transmettre directement le virus Ebola à l’homme.

Les porcs domestiques sont sensibles aux virus Ebola par infection des muqueuses. Ils développent alors une maladie respiratoire grave pouvant être confondue avec d'autres maladies respiratoires porcines, associée à une effusion de charge virale élevée dans l'environnement, exposant les porcs sains à l'infection. 

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